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面对人类“头号杀手”,新疗法和治疗模式能够带来哪些突破?

发布日期:2021-11-19 19:01    点击次数:77

  ▎药明康德内容团队编辑心血管疾病是一个历史悠久的疾病,在约4000年前埃及木乃伊的身上,科学家就发现了动脉粥样硬化的痕迹。然而,虽然我们对心血管疾病的了解和拥有的治疗方法越来越多,年复一年,它们仍然是世界上导致死亡的首要原因,随着老龄化的加剧,更多老年人心血管疾病风险增加,他们需要创新的治疗和预防方法。日前在美国心脏协会(AHA)科学会议上,我们不但看到了突破性药物有望造福更多患者,而且看到新一代疗法,以及创新治疗模式治疗和预防心血管疾病的潜力。今天,药明康德内容团队将与读者分享大会上的精彩内容。

图片来源:123RF

糖尿病疗法有望造福更多心衰患者

在治疗心力衰竭患者方面,一类最初用于治疗2型糖尿病的药物近年来受到广泛关注。它们称为SGLT2抑制剂。阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的达格列净,以及礼来(Eli Lilly and Company)与勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)联合开发的恩格列净都已经获得FDA的批准,治疗射血分数降低型心衰患者。在AHA科学会议上,我们看到这一药物类型有望造福更多心衰患者。恩格列净为急性心衰患者提供临床获益恩格列净已经在降低慢性心衰患者住院和死亡风险方面获得显著效果。在AHA科学会议上,礼来和勃林格殷格翰公布了它用于治疗急性心衰患者的3期临床试验结果。试验结果显示,在急性心衰患者中,接受恩格列净治疗的患者与安慰剂相比,在接受治疗90天后临床获益的可能性提高36%(p=0.0054)。这包括降低死亡率(恩格列净组4.2%,对照组8.3%),心衰事件发生率(恩格列净组10.6%,对照组14.7%)等等。研究人员表示,这是首次在因为急性心衰住院的患者中,观察到这类药物的疗效和安全性。

强生卡格列净改善广泛心衰患者症状恩格列净和达格列净以外,另一款SGLT2抑制剂卡格列净在治疗心衰患者的3期临床中也获得了积极结果。这项3期临床试验的独特之处是一项100%“虚拟”的临床试验,研究人员通过智能手机上的App和患者佩戴的可穿戴设备,收集日常的活动数据。试验数据显示,卡格列净与安慰剂相比,将患者评估心肌病的KCCQ评分降低4.3分(p=0.016)。值得一提的是,在射血分数保留型和射血分数降低型两类心衰患者中,均观察到了临床获益。

降低血脂的新一代疗法

血脂升高是导致心血管疾病的重要风险因子。虽然已经有他汀类药物,以及注射型PCSK9抑制剂等药物,仍然有大量患者无法将血脂水平控制在目标范围内。AHA科学会议上,新一代降脂疗法已经在临床试验中表现出积极的活性。默沙东口服PCSK9抑制剂降低“坏”胆固醇65%在降低血脂的疗法中,PCSK9是近年来受到关注的一个蛋白,抑制它的活性能够让肝脏中的低密度脂蛋白(LDL)受体更有效地从血液中清除LDL,从而降低血液中的“坏”胆固醇水平。目前,获得批准的PCSK9抑制剂大多为需要注射的单克隆抗体,给患者使用带来不便。默沙东(MSD)公司开发的MK-0616是一款口服小分子PCSK9抑制剂。在AHA科学会议上公布的1期临床试验结果显示,MK-0616与他汀类药物联用,能够将血液中的LDL胆固醇水平降低65%。口服PCSK9抑制剂有望给患者提供更便捷的服药方式,帮助他们控制胆固醇水平。

图片来源:123RF

RNAi疗法降低甘油三酯超过90%我们中有些幸运儿因为携带特定的基因变异,天生就不会出现高血脂。而科学家们正在通过对这些基因变异的研究,开发出模拟基因变异的疗法。Arrowhead Pharmaceuticals公司开发的RNAi疗法就是模拟人类中自然出现APOC3基因突变的作用。这款名为ARO-APOC3的RNAi疗法可以靶向抑制载脂蛋白C3(APOC3)的表达。APOC3蛋白在调节脂类代谢方面起到重要的作用,它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯(TG)的脂蛋白颗粒,导致血液中的甘油三酯水平和极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C,“好”胆固醇)水平降低。

▲ARO-APOC3的作用机制(图片来源:Arrowhead公司官网)

AHA科学会议上公布的最新1/2期临床试验数据显示,在多因素乳糜微粒血症(MCM)和家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)患者中,ARO-APOC3分别将甘油三酯水平降低90%和91%。而且它还将非HDL-C水平降低49%(MCM)和58%(FCS),将HDL-C水平提高111%(MCM)和152%(FCS)。值得一提的是,ARO-APOC3可能只需每3个月或6个月打一针,就可以有效控制血脂,有望为患者提供更多便利。

新一代治疗模式治疗崭露头角

RNAi、mRNA、基因编辑、细胞疗法等新一代治疗模式可以靶向小分子或抗体药物难于靶向的靶点,或者提供更为有效、持久或便捷的治疗手段。RNAi疗法和反义寡核苷酸疗法已经成为持久降低血脂的一个重要治疗模式。在AHA科学会议上,我们也看到了mRNA疗法和细胞疗法在治疗心血管疾病方面的进展。Moderna/阿斯利康mRNA疗法2期临床结果积极Moderna和阿斯利康联合开发的mRNA疗法AZD8601使用mRNA编码VEGF-A。冠状动脉疾病是导致死亡的主要原因之一,由于血管的阻塞导致对心肌的供血不足,产生心脏病发作或者心力衰竭。VEGF-A具有促进血管增生的功能,AZD8601的治疗策略是通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达,促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生,从而改善心脏功能,减少心脏损伤。在这项试验中,11名接受心脏搭桥手术的患者接受了AZD8601或安慰剂的治疗。试验结果显示,AZD8601表现出良好的安全性。而且,与安慰剂相比,接受AZD8601治疗的患者在多种与心衰相关的指标上显示出改善的趋势,包括左心室射血分数的增加,以及患者报告的结果。此外,所有接受AZD8601治疗的患者的NT-proBNP水平(与心衰相关的生物标志物)在导致心衰的阈值之下。

图片来源:123RF阿斯利康公司生物医药研发执行副总裁Mene Pangalos博士表示,这一结果显示了mRNA疗法刺激VEGF-A表达,为心衰和缺血性心血管疾病患者提供修复性疗法的潜力。细胞疗法靶向心衰患者被忽略的疾病特征在慢性心衰患者中,心脏内和全身性炎症被认为是驱动疾病进展的一个重要原因,然而很少有针对这一原因的获批疗法。Mesoblast公司开发的rexlemestrocel-L是一种间充质干细胞,它通过抑制T细胞增殖,和下调促炎细胞因子和干扰素的产生,来调节T细胞介导的炎症反应。在AHA科学会议上公布的3期临床试验结果显示,在射血分数降低型心衰患者中,与标准疗法相比,在标准疗法之外添加一剂rexlemestrocel-L治疗,可将患者的心脏病发作或中风发生几率降低33%(p=0.02)。在具有高度炎症的患者亚群中,rexlemestrocel-L将心脏病发作或中风发生几率降低45%(p=0.012)。这一临床试验的主要研究员,贝勒医学院的临床教授Emerson Perin博士说:“细胞疗法有潜力改变心力衰竭的治疗模式。”心血管疾病虽然是历史悠久的常见病,但是在改善患者结局方面仍然存在着很多未竟需求。我们期待随着新一代疗法和治疗模式的涌现,我们能够早日迎接战胜这一人类“头号杀手”的未来。

参考资料:

[1] J&J looks to toss its SGLT2 hat in the ring for two types of heart failure. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/jj-looks-to-toss-its-sglt2-hat-in-the-ring-for-two-types-of-heart-failure/

[2] Eli Lilly and Boehringer Ingelheim set their sights on acute heart failure with new Jardiance data. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/eli-lilly-and-boehringer-ingelheim-set-their-sights-on-acute-heart-failure-with-new-jardiance-data/

[3] Merck looks to ditch the needles with its next-gen oral PCSK9 inhibitor for high cholesterol. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/merck-looks-to-ditch-the-needles-with-its-next-gen-oral-pcsk9-inhibitor-for-high-cholesterol/

[4] Arrowhead Presents New Clinical Data on ARO-APOC3 at AHA 2021. Retrieved November 15, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211115005284/en

[5] Moderna Announces Positive Data from Phase 2 Study of mRNA VEGF-A Therapeutic in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting Surgery. Retrieved November 15, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211115005816/en

[6] LATE BREAKING PRESENTATION AT AMERICAN HEART ASSOCIATION ANNUAL MEETING OF LANDMARK PHASE 3 TRIAL OF REXLEMESTROCEL-L IN CHRONIC HEART FAILURE. Retrieved November 15, 2021, from https://investorsmedia.mesoblast.com/static-files/c410486a-0ddd-401d-83b9-0f37b7f9ffee

[7] Hajar. (2017). Coronary Heart Disease: From Mummies to 21st Century. Heart Views, doi: 10.4103/HEARTVIEWS.HEARTVIEWS_57_17

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